凍干機(jī)應(yīng)用方案背景解析
 

　　任何一種藥物在臨床使用前都必須制成適合于患者安全的、有效的以及穩(wěn)定的給藥形式，也就是劑型(Dosageform)。通常來講，劑型按照發(fā)展歷史，可以大致分為以下幾代：
 

　　第1代是簡單加工供口服和外用的膏丹丸散；
 

　　第二代是機(jī)械自動化生產(chǎn)的片劑、注射劑、膠囊劑與氣霧劑等；
 

　　第三代是緩釋、控釋的劑型，以形成緩釋、控釋的給藥系統(tǒng)；
 

　　第四代是靶向劑型，以形成靶向給藥系統(tǒng)；
 

　　第五代是能在發(fā)病高峰期間在體內(nèi)自動釋藥的劑型。
 

　　冷凍干燥技術(shù)在上述的第二代至第五代的藥物劑型制備中被廣泛的應(yīng)用，特別是在包和技術(shù)、脂質(zhì)體制備技術(shù)、微囊化技術(shù)起著重要的作用。
 

　　生物藥物也稱生化藥物，是除化學(xué)藥物(合成藥物)和中藥(天然藥物)外的另一大類藥品，主要是以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織為起始材料，采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)設(shè)備，并以生物學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量，所制成的生物活化制劑。
 

　　生物藥品目前正處于快速發(fā)展階段，國家加大扶持生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，生物制藥產(chǎn)業(yè)已成為中國高新技術(shù)發(fā)展的重點。
 

　　生物產(chǎn)品的特點
 

　　特點匯總
 

　　成分復(fù)雜，而且很難選擇確定；由于大多是由多種蛋白質(zhì)組成，而且具有活性，因此受溫度影響較大，不穩(wěn)定，易變性和失活；易被微生物等污染和破壞。
 

　　目前主要生物產(chǎn)品有：人血白蛋白，促紅細(xì)胞生成素(EPO)，白介素，干擾素類，單克隆抗體，疫苗類，集落刺激因子，人生長激素，胰島素，細(xì)胞因子，受體類藥物等；
 

　　對于大多數(shù)生物藥品來說，冷凍干燥都是它們生產(chǎn)過程的一項極為重要的制劑手段。據(jù)統(tǒng)計，約有14%的抗生素藥品需要凍干，約有92%的生物大分子類藥品需要凍干，約有52%其它生物制劑需要凍干。由于冷凍干燥處于制藥流程的后階段，它的優(yōu)劣對藥品的品質(zhì)起著關(guān)鍵的作用。
 

　　生物方案工藝建議
 

　　FANGANJIANYI
 

　　一、藥品準(zhǔn)備和預(yù)凍：
 

　　為了有利于干燥和凍干后能形成穩(wěn)定的多孔結(jié)構(gòu)，藥品溶液必須保持一定濃度，對于激素、酶、疫苗等劑量相對較小的熱敏性藥品，為了增加凍干品結(jié)構(gòu)的牢固和外觀的平整，大多需要添加賦性劑。
 

　　對于大分子生物蛋白類藥品或具有生物膜結(jié)構(gòu)緩釋類藥品，為防止凍干過程中蛋白質(zhì)的變形或膜結(jié)構(gòu)的破壞，需要加入適當(dāng)?shù)膬龈杀Ｗo(hù)劑。
 

　　藥品預(yù)凍終溫度，要低于藥品溶液的玻璃轉(zhuǎn)化溫度或共晶溫度。
 

　　二、干燥過程：
 

　　藥品的干燥是由上而下，由外而內(nèi)的過程，升華所需的能量通常來自于放置藥品的隔板帶來。因此在生物制藥領(lǐng)域中，凍干機(jī)的隔板是需要有控溫的功能。隔板的溫度設(shè)定往往需要憑借對樣品的認(rèn)知以及經(jīng)驗進(jìn)行：
 

　　如果控溫過低，隔板提供的熱量小于升華所需的能量，升華速率下降，干燥時間延長，能耗增加；如果控溫過高，隔板提供的的熱量大于升華所需的能量，容易發(fā)生噴瓶或瓶底變空。
 

　　三、解析干燥：
 

　　解析干燥，即二次干燥，是通過較高的溫度及較低的壓力來除去產(chǎn)品中剩余的約10%的結(jié)合水的過程。
 

　　在該過程中，產(chǎn)品溫度可以加熱到一個不會損害產(chǎn)品的許可溫度，通常根據(jù)產(chǎn)品特性及穩(wěn)定性實驗衡量。
 

　　解析干燥時，由于產(chǎn)品中逸出的水分比升華時減少，冷阱捕獲的水蒸汽減少，因此冷阱溫度會降低，冷阱溫度的降低又使凍干箱的真空度進(jìn)一步提高，一般應(yīng)在該狀態(tài)下維持2～3h以上，使產(chǎn)品內(nèi)殘余水分的含量達(dá)到合格的要求；
 

　　四、裝封過程：
 

　　一般都是在凍干機(jī)內(nèi)利用加塞/壓蓋系統(tǒng)，將半塞的瓶塞壓緊；也可以在加塞前，填入氮氣后，在進(jìn)行密封包裝。